《武汉工程大学学报》 2010年05期
25-27
出版日期：2010-05-31
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
碘比醇的合成与表征
0引言碘比醇（Iobitridol）是法国Guerbet公司于上世纪90年代研制出的一种非离子型含碘造影剂［1］，其商品名为三代显（Xenetix），具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点［2］，主要用于尿路及血管造影［35］.目前我国临床上使用的碘比醇是从法国进口的，国内还没有建立起该产品完整的合成工艺.碘比醇的分子量较大，全合成步骤较多，反应复杂（图1）.由于对其工艺技术保密的原因，只有专利文献大概地描述了合成碘比醇的最后三步反应［6］，但合成中各步反应的适宜条件则不够明确.本实验在参考相关文献的基础上，建立了一条完整的碘比醇合成路线，为进一步优化其生产工艺打下基础. 图1碘比醇合成路线
Fig.1The synthetic scheme of Iobitridol1实验部分1.1仪器和试剂RY1熔测定仪（天津市分析仪器厂）；ZF紫外分析仪（巩义市英峪予华仪器厂）；Nicolet 5DX FTIR型红外光谱仪（KBr压片，美国尼高力公司）；VarioEL III CHNOS型元素分析仪（德国）；Mercury VX300核磁共振仪（美国Varian 公司）.5氨基2,4,6三碘异酞酸购自泰兴盛铭精细化工有限公司；3甲氨基1,2丙二醇购自ACROS；2异丙基5羧基1,3二氧六环购自Hangzhou Chempro Tech Product List，其余试剂均为分析纯.1.25氨基2,4,6三碘异酞酰氯的合成粗制的5氨基2,4,6三碘异酞酸按文献方法精制［7］，20.9 g（37 mmol）精制后的5氨基2,4,6三碘异酞酸和乙酸乙酯40 mL相混合，在氮气保护下，滴加9.2 mL（126 mmol）氯化亚砜，滴加完毕后，升温至回流，反应4 h，冷却至室温，减压蒸除过量的氯化亚砜，再加入水，搅拌，抽滤，将滤饼于50 ℃下真空干燥，得到29.5 g淡黄色固体.熔点＞220 ℃；产率：84％.元素分析 (C8H2O2NCl2I3) 理论值（%）：C 16.13，H 0.34，N 2.35；实测值（%）：C 16.35，H 0.68，N 2.36.IR（KBr）υ/cm-1：3468、3369（N—H），1798、1769（CO），1600（芳香环C—C）.第5期段蓉，等：碘比醇的合成与表征
武汉工程大学学报第32卷
1.32异丙基1,3二氧六环5甲酰氯的合成将45.0 g（260 mmol）2异丙基5羧基1,3二氧六环加入到100 mL环己烷中，75 ℃下滴加57 mL（780 mmol）氯化亚砜，回流6 h，蒸出环己烷和过量的氯化亚砜，再减压蒸馏，收集（91～94 ℃/266.6 Pa）馏分，得到48.9 g无色或淡黄色刺激性液体，产率97％.IR（KBr）υ/cm-1：2968（CH3），1800、1770（CO）.
1.45［2异丙基1,3二氧六环5甲酰胺］2,4,6三碘间苯二酰氯的合成19.1 g（32 mmol）5氨基2,4,6三碘异酞酰氯溶于75 mL N,N二甲基乙酰胺中，再加入12 mL三乙胺，在氮气保护下，滴加6.7 g（35 mmol）2异丙基1,3二氧六环5甲酰氯，滴加完毕后，反应6 h［8］.将反应液滴加至水中，有白色固体出现.抽滤，滤饼用水洗数次，50 ℃真空干燥，得到23.6 g白色粉末状固体，产率98％.熔点＞220 ℃；元素分析(C16H14O5NCl2I3) 理论值（%）：C 25.56，H 1.88，N 1.86；实测值（%）：C 26.14，H 2.14，N 2.02.IR（KBr）υ/cm-1：3263（N—H），2964（CH3），1763（Cl—CO）,1663(N—CO).1H NMR（CDCl3）：0.95（d，6H，CH3），181~189（m，1 H，CHCH3），3.07（m，1 H，CHCH2），440（d，1 H，O—CH），），3.96~4.07、4.39~347（m，4 H，CH2）.
1.55［2异丙基1,3二氧六环5甲酰胺］N,N′二甲基N,N′二(2,3二羟基丙基)2,4,6三碘间苯二酰胺的合成将10.0 g（13 mmol）5［2异丙基1,3二氧六环5甲酰胺］2,4,6三碘间苯二酰氯加入到100 mL异丙醇中，然后滴加3 ml三乙胺和2.7 g（26 mmol）3甲氨基1,2丙二醇，室温下搅拌8 h［9］，抽滤，将滤液蒸至粘稠状得到粗产物.用离子交换树脂除去粗产物中的氯离子，再用硅胶柱纯化，得到4.6 g淡黄色固体，产率40％.熔点＞220 ℃；元素分析 (C24H34O9N3I3) 理论值（%）：C 32.42，H 3.85，N 4.73；实测值（%）：C 31.98，H 3.75，N 4.70. IR（KBr）υ/cm-1：3426（O—H、N—H），2963(CH3)，1625（CO）.1H NMR（D2O）δ：0.80（d，6H，CHCH3），1.63~1.82（m，CHCH3），2.85（d，6H，N—CH3），3.09（d，3H，CHCO、CH2OH），3.28~3.37（m，4H，N—CH2），3.48~3.54（q，2H，CH2OH），3.60（d，4H，OCH2），3.90~4.10（m，4H，OH），4.30~4.36（m，3H，OCH、CHOH）.
1.65［3羟基2羟甲基丙酰胺］N,N二甲基N,N′二(2,3二羟基丙基)2,4,6三碘间苯二酰胺（碘比醇）的合成将10.0 g（11 mmol）5［2异丙基1,3二氧六环5甲酰胺］N,N′二甲基N,N′二(2,3二羟基丙基)2,4,6三碘间苯二酰胺加入到40 mL 稀盐酸中，室温搅拌8 h.将溶液蒸干，固体用硅胶柱纯化，得到7.6 g白色固体，产率81％.熔点＞220 ℃；元素分析 (C20H28O9N3I3) 理论值（%）：C 28.76，H 3.38，N 5.03；实测值（%）：C28.73，H3.50，N5.03. IR（KBr）υ/cm-1：3382（O—H、N—H），1622（CO）；1H NMR，δ：2.85（d，7H，N—CH3、CHCO），3.07~3.09、3.49~3.55（m，4H，CH2OH），3.31~3.39（m，4H，N—CH2），3.65（d，4H，CH2CH），3.70~4.10（m，8H，OH、CHOH）.2结果与讨论2.1碘比醇自制品与标准品的核磁共振谱对比图2为碘比醇的1H NMR谱图.通过比较发现自制品与标准品的峰型和化学位移基本一致.化学位移在2.90左右的吸收峰为与氮相连的亚
图2所合成的碘比醇(a)与其标准品(b)的1H NMR谱图
Fig.2The 1H NMR spectra of the prepared Iobitridol (a) and its standard substance (b)甲基质子峰和与羰基相连的次甲基质子峰，化学位移在3.07和3.53左右的吸收峰为与羟基相连的亚甲基质子峰，化学位移在3.32左右的吸收峰为与氮相连的亚甲基质子峰，化学位移在3.62左右的吸收峰为与次甲基相连的两个亚甲基质子峰，化学位移在3.75~4.70的吸收峰为与羟基相连的次甲基质子峰和羟基质子峰.在自制的碘比醇核磁图谱中，在3.21处比标准品多出一个小的吸收峰，这可能是由于在纯化的过程中使用了甲醇，甲醇中甲基上的氢的吸收峰.2.2碘比醇及其中间体的合成在合成5［2异丙基1,3二氧六环5甲酰胺］2,4,6三碘间苯二酰氯时，粗产品可用水处理，因为2异丙基1,3二氧六环5甲酰氯能够水解而除去，而产物中的酰氯不会水解，可以使产品得到纯化.在5［2异丙基1,3二氧六环5甲酰胺］N,N′二甲基N,N′二(2,3二羟基丙基)2,4,6三碘间苯二酰胺的合成中，反应物和产物均溶于水，且性质相近，不能用普通的方法（如沉淀或结晶）来分离纯化，所以，将产品溶于水后，先用离子交换树脂除去其中的盐，再用硅胶柱纯化.经过两次柱层析纯化后，产率较低，所以产品的纯化方法还需进一步研究.3结语报道了碘比醇的合成方法，对碘比醇及其中间产物的结构进行了表征，将自制品与标准品的1H NMR谱图进行了对照，确认自制产品与标准品的结构一致.为适应工业化生产，降低生产成本.