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《武汉工程大学学报》 2010年05期 34-37 出版日期：2010-05-31 ISSN:1674-2869 CN:42-1779/TQ

2，5二取代1，3，4噁二唑类杂环化合物的合成、表征

0引言1，3，4噁二唑杂环，具有杀虫、消炎、杀菌等作用［14］，在农药、医药等领域有着广泛应用．研究发现，某些2，5二取代1，3，4噁二唑杂环化合物具有抗肿瘤活性［57］，或抗惊厥活性［89］.本实验以图1所示的化合物为先导化合物，根据电子等排原理对其进行结构修饰［10］．图1先导化合物
Fig.1leading compound分别以水杨酸和邻氨基苯甲酸为起始原料，合成了6个未见文献报道的2，5二取代1，3，4噁二唑类化合物，以期从中寻找到具有一定抗肿瘤活性的杂环化合物．合成路线如图2所示.图2目标化合物的合成
Fig.2Synthesis of 5a to 5f1实验部分1.1仪器与试剂RY1型熔点仪；Varian MercuryVx300型核磁共振仪（TMS为内标，300 MHz）；FINNIGAN TRACE GCMS型质谱仪；Vario ELⅢ型元素分析仪．水杨酸，分析纯，国药集团化学试剂有限公司生产；邻胺基苯甲酸，分析纯，国药集团化学试剂有限公司生产；异硫氰酸苯酯和异硫氰酸对甲苯酯按文献［11］合成；柱层析硅胶，孔径45~75 μm，青岛海洋化工厂；实验中所用试剂均为化学纯或分析纯，除特别注明外，未经进一步处理．第5期王柳，等：2，5二取代1，3，4噁二唑类杂环化合物的合成及其表征
武汉工程大学学报第32卷
1．2合成（以化合物5a为例）
1.2.1中间体1a的合成于100 mL烧瓶中加入6.9 g (50 mmol) 水杨酸和40 mL甲醇，搅拌使固体溶解．滴加2 mL浓硫酸后，升温至回流．TLC跟踪反应（展开剂为V乙酸乙酯∶V正己烷=1∶1）．反应结束后，减压脱溶．加入30 mL水，用乙酸乙酯萃取（20 mL×3），收集油层，用饱和NaHCO3溶液洗涤至中性，用饱和食盐水洗涤，用无水MaSO4干燥，过滤，蒸干溶剂．产品为无色油状物4.996 g(1a)，产率60%．
1.2.2中间体2a的合成［12］于50 mL三口烧瓶中投入0.56 g (10 mmol ) KOH和20 mL乙腈溶液，加热使固体尽量溶解．稍冷，投入1.64 g (10 mmol) 水杨酸甲酯，搅拌片刻．将2.53 g (20 mmol) 苄氯溶入10 mL乙腈中，缓慢滴入三口烧瓶．滴毕，升温至回流，TLC跟踪反应（展开剂为V乙酸乙酯∶V石油醚= 1∶8）．反应结束后，减压脱溶．加入20 mL水，用乙酸乙酯萃取（20 mL×3），收集油层，用饱和食盐水洗涤，用无水MaSO4干燥，过滤，蒸干溶剂．柱层析提纯分离（洗脱剂为V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶10），产物为无色透明状液体0.847 g（2a），产率33%．
1.2.3中间体3a的合成于50 mL三口烧瓶中投入1.28 g （5 mmol）2a和25 mL乙醇溶液，搅拌升温至60 ℃，将1.25 g（25 mmol）水合肼溶入10 mL乙醇溶液中，缓慢滴入三口烧瓶．滴毕，升温至回流，TLC跟踪反应（展开剂为V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶1）．反应结束后，减压脱溶.反应物为油状，加入10 mL水，过滤，用石油醚淋洗固体，烘干，得白色固体0.653 g (3a), 收率54%．
1.2.4中间体4a的合成将0.65 g（2.7 mmol）中间体3a与0.4 g（3 mmol）异硫氰酸苯酯投入50 mL烧瓶中，投入乙醇25 mL，回流1 h，冷却至室温，静置过夜后，有白色针状晶体析出，过滤，滤饼用乙醇淋洗，得中间体0.892 g (4a)，产率88%.
1.2.5目标化合物5a的合成［13］将0.377 g（1 mmol）中间体4a与0.32 g（1 mmol） Hg(OAc)2投入到50 mL烧瓶中．加入30 mL乙醇，回流3 h，待反应混合物完全变成黑色，趁热过滤，直到黑色固体全部滤出，滤液冷却至室温，有固体析出，用乙醇重结晶，得到目标化合物 155 mg (5a)，产率45%．以相同的路线制得5b5f．2苯氨基5（2苄氧基苯基）-1，3，4噁二唑(5a)：白色晶体，收率45.3%. 熔点:160～162 ℃. 1H NMR(DMSOd6,300 MHz)：δ= 5.36 (s, 2H, CH2), 7.03 (t, 1H, NHphH4), 7.19 (d, 2H, phH3,H5 ), 7.31 (t, 2H, NHphH3,H5), 7.38 (t, 2H, NHphH2,H6), 7.52 (t, 1H, phH4), 7.62 (m, 4H, CH2phH2,H3,H5,H6), 785 (d, 1H, phH6), 10.59 (s, 1H, NH). MS m/z (%)：343(M+, 16), 225(24), 120(98), 92(63), 91 (100), 77(66). Anal. calcd for C21H17N3O2：C 73.45, H 4.99, N 12.24. found C 7318, H 4.39, N 12.07.2对甲苯基氨基5（2苄氧基苯基）-1，3，4噁二唑(5b)：白色晶体，收率57．1%. 熔点:159～161 ℃. 1H NMR(Acetoned6,300MHz)：δ=229 (s, 3H, CH3), 5.63 (s, 2H, CH2), 7.12 (t, 1H, CH2phH4), 7.18 (d, 2H, phH3,H5), 731 (t, 2H, NHphH3,H5), 7.38 (t, 2H, NHphH2,H6), 7.52 (t,1H, phH4), 7.61 (m, 4H, CH2phH2,H3,H5,H6), 7.85 (d, 1H, phH6), 10.54 (s, 1H, NH). MS m/z (%): 357 (M+, 16), 251 (44), 225 (13), 106 (63), 91 (100), 77 (48). Anal. calcd for C22H19N3O2: C 73.97, H 5.36, N 11.76. found C 73.79, H 512, N 11.73. 2苯氨基5［2(4氯3吡啶基)苄氧基］苯基-1，3，4噁二唑(5c)：白色絮状固体，收率670%. 熔点:199～200 ℃. 1H NMR (DMSOd6, 300MHz)：δ= 5.36 (s, 2H, CH2), 7.03 (t, 1H, NHphH4), 7.19～ 7.34 (t, 3H, PhH5, NHphH3,H5), 7.54～ 7.61 (m,4H, NHphH2,H6, pyrimidineH3, phH4), 7.79 (dd, 1H, pyrimidineH4), 8.05 (dd,1H, phH6), 8.65 (d, 1H, pyrimidineH5), 10.59 (s, 1H, NH). MS m/z (%)：378(M+, 16), 286 (34), 260(53), 126 (17), 92 (100), 77 (72). Anal. calcd for C20H15 ClN4O2：C 63.41, H 3.99, N 1479. found C 63.88, H 3.79, N 14.73.2苯氨基5［2（2吡啶基)苄氧基］-1，3，4噁二唑(5d)：白色针状晶体，收率37.9%. 熔点:174～175 ℃. 1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ=537(s, 2H, CH2), 7.06～ 7.11 (q,3H, NHphH4, phH3,H5), 7.21 (t, 1H, phH4), 7.36 (t, 2H, NHphH3,H5), 7.45 (t, 1H, pyrimidineH5), 7.55 (d, 2H, NHphH2,H6), 7.67 (t, 1H, pyrimidineH3), 7.84 (t, 2H, phH6, pyrimidineH4), 7.91 (t, 1H, pyH6), 858 (d, 1H, NH); MS m/z (%)：344 (M+, 57), 252 (23), 226 (40), 134 (76), 92 (100), 77 (58); Anal. calcd for C20H16N4O2：C 69.76, H 4.68, N 16.27. found C 69.24, H 4.79, N 16.59.2苯氨基5(2苄氨基苯基)-1，3，4噁二唑(5e)：白色晶体，收率27.4%. 熔点:225～227 ℃. 1H NMR(DMSOd6,300MHz)：δ= 4.56 (d, 2H, CH2), 5.75 (s, 1H, NH), 6.74 (t, 1H, phH5), 6.83 (d, 1H, phH3), 7.02 (t, 1H, NHphH4), 7.27～ 7.38 (m, 7H, NHphH3,H5, NHCH2phH), 7.62 (d, 3H, NHphH2,H6, phH3), 7.84 (bs, 1H, phH6), 10.69 (s, 1H, NH). MS m/z (%)：342 (M+, 34), 249 (12), 207 (17), 193 (100), 91 (90), 77 (33). Anal. calcd for C21H18N4O:C 73.67, H5.30,N 16.36.found C 72.98, H 5.10, N 16.30.2对甲苯基氨基5(2苄氨基苯基)-1，3，4噁二唑(5f)：白色絮状固体，收率29.2%. 熔点:233～235 ℃. 1H NMR(DMSOd6,300MHz) :δ= 2.31 (s, 3H, CH3), 4.61 (d, 2H, CH2), 580 (s, 1H, NH), 6.78 (t, 1H, phH5), 6.88 (d, 1H, phH3), 7.23 (d, 2H, CH2phH2,H6), 7.34 (d, 2H, CH3phH2,H6), 7.41 (m, 3H, CH2phH3,H4,H5), 7.56 (d, 2H, CH3phH3,H5), 7.67 (d, 1H, phH4), 7.89 (bs, 1H, phH6), 10.62 (s, 1H, NH). MS m/z (%):356 (M+, 27), 249 (16), 207 (35), 193 (81), 107 (75), 92 (98)77 (58). Anal. calcd for C22H20N4O:C 74.14, H 5.66, N 15.72. found C 7394, H 5.41, N 15.75.2结果与讨论本实验以水杨酸和邻氨基苯甲酸为起始原料，经过酯化，威廉反应，肼解，取代，环合五步反应合成了6个2，5二取代1，3，4噁二唑类杂环化合物. 化合物未见文献报道. 其中，第二步威廉反应，反应时间最长，并且要用到柱层析的方法来提纯，产率最低，因此是整条路线的关键步骤.该步反应的碱选用KOH，乙腈做溶剂产率较高.笔者期望通过结构修饰发现具有一定抗肿瘤活性的化合物.