《武汉工程大学学报》  2016年06期 527-531   出版日期：2016-12-15   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ
5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成


1　引　言 1，2，3-三唑类化合物是一类重要的氮杂环化合物，三唑具有很强的生物活性，良好的生物相容性以及稳定性，在医药中间体和配位化学方面有重要的应用. 1，2，3-三唑环是β-内酰胺［1］、抑菌剂［2］、止痛剂［3］等药物的良好药效基团，也是重要的抗肿瘤［4］、抗癫痫［5］等医药的重要中间体. NH-1，2，3-三唑通过N-烃基化反应，可以区域选择性的合成各种2-取代的1，2，3-三唑，因此也是极具价值的有机合成中间体［6］. 1，2，3-三唑环上含有连续的三个氮原子，环上电子云密度大，易于与金属离子配位，环与环之间的π-π堆积作用也可以影响到配合物的骨架结构，因此可以产生多种多样的配位模式. 羧酸含有两个氧原子，配位能力强，配位方式多样［7］，羧基取代的1，2，3-三唑化合物是构筑金属配合物的良好配体. NH-1，2，3-三唑-4-羧酸也是一种重要医药中间体，可应用于溶血磷脂酸受体拮抗剂［8］、食欲肽受体拮抗剂［9］ 、抗炎药物［10］的合成. 中山大学陈小明课题组对1，2，3-三唑-4，5-二羧酸系列的配合物做了许多研究［11-14］. 然而，仅含一个羧基的1，2，3-三唑目前还少见报道. 2015年，本课题组报道了一种以5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸为配体的双核铜配合物［Cu2（H2O）2（DMF）2（L）2］，并对其DNA切割活性进行了研究［15］. 文中涉及到5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成，是该化合物唯一一条已见报道的合成路线. 这条路线中，合成经历Sonogashira偶联、“点击”反应、酯基水解三步，收率不高. 得益于本课题组对“一锅法”合成1，2，3-三唑的研究［16］，这里提出两种5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成方法. 方法一是先合成带酯基的三唑，再将酯基水解后酸化；方法二是先合成带甲基的三唑，再将甲基氧化. 本文提出的两种方法均具有原料易得、价格低廉、合成路线短、操作简单、总体收率较高等特点. 2 　实验部分 2.1　仪器与试剂主要仪器：Varian 600 MHz 和400 MHz核磁共振仪（TMS做内标）； RY-1型熔点仪（温度计未校正）； FINNIGAN TRACE MS和Bruker Apex IV FTMS质谱仪. 所用试剂均为分析纯，无需重新纯化直接使用. 2.2　合成三唑方法一第一步是一锅法合成4-苯基-5-乙酸乙酯基-2H-1，2，3-三唑（2a），第二步是2a酯基的水解与酸化，得到目标化合物3，见图1. 对两步的反应条件进行了优化，结果如表1、表2所示，选出了最优条件. 2.2.1　化合物2a的合成　首先，对合成2a的条件进行了优化，确定了最优反应条件为以AlCl3为催化剂，DMSO为溶剂，温度为70 ℃. 如表1所示，对下列苯甲醛与硝基乙酸乙酯及NaN3的反应，（NaN3 在酸性以及金属存在下容易发生爆炸，使用时注意安全. ） 采用非质子型溶剂DMSO，控制反应温度和溶液浓度相同，在不同的Lewis催化剂FeCl3、ZnBr2、AlCl3，AlCl3催化效果最佳. 确定催化剂为AlCl3，以20 ℃为间隔调整反应温度，确定70 ℃为最佳反应温度. 考虑溶剂对反应效果的影响和溶剂处理的难易程度，控制其它变量，尝试了DMF和CH3CN作为反应溶剂，但是收率并不理想. 另外，还增加了对反应液浓度的控制，发现当反应液的浓度（以硝基乙酸乙酯的浓度为标准）控制在0.2 mmol/mL的时候，最利于反应收率的提高. 降低浓度，反应收率改变不大，却增加了溶剂的用量；升高浓度，由于副反应增多，中间产物硝基烯烃容易聚合，反应收率下降. 具体实例：向100 mL圆底烧瓶中加入苯甲醛500 mg（4.72 mmol），加入20 mL DMSO稀释苯甲醛溶液，再向其中滴加硝基乙酸乙酯753 mg（5.67 mmol）；称取NaN3 460 mg（7.08 mmol），倒入烧瓶中；搅拌上述混合液体，加入94 mg （0.7 mmol）黄色AlCl3粉末. 上述混合溶液置于80 ℃油浴锅中，恒温回流反应，用TLC监测反应进程. 反应结束后，将混合溶液倒入水中，用乙酸乙酯/水萃取3次；将有机层合并，用饱和食盐水洗涤一次；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，抽滤后，减压下脱去乙酸乙酯；再用（洗脱剂）乙酸乙酯∶石油醚（1∶3）进行柱分离，得到产物淡黄色固体2a （871 mg，收率85%）. m.p. ： 90 ℃~92 ℃. 1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ： 7.87 - 7.77 （m， 2H）， 7.49 - 7.38 （m， 3H）， 4.38 （q， J =7.2 Hz， 2H）， 1.31 （t， J = 7.2 Hz， 3H）； 13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ： 161.2， 129.7， 129.3， 128.3， 127.7， 61.7， 14.1. MS（EI）： m/z 217. ［17］ 2.2.2　化合物2a的水解与酸化　表2是4-苯基-5-乙酸乙酯基-2H-1，2，3-三唑水解条件优化. 首先，控制温度80 ℃，回流时间5 h，分别采用10 mL、20 mL、30 mL 0.5 mol/L的NaOH溶液，发现NaOH用量不足将会降低水解收率，而较多的NaOH对收率提高影响不大. 其次，10 ℃为一个梯度，尝试降低水解反应的温度，发现60 ℃时，水解反应收率也可以达到92%，继续降低温度则会导致水解不完全. 随后，对反应时间进行了优化，缩短反应时间收率降低，延长反应时间，收率增加不显著. 最终确定的最佳水解条件为20 mL 0.5 mol/L NaOH，在60 ℃条件下回流5 h. 具体实例：取871 mg 化合物2a，加入20 mL 0.5 mol/L NaOH，加热到60 ℃，TLC监测反应进程. 反应结束后，再用1 mol/L HCl将溶液的pH值调节到2，再用乙酸乙酯/水体系萃取3次，有机层合并，并用无水硫酸钠干燥，抽滤后，减压下脱去乙酸乙酯，得到最终产物淡黄色固体3（699 mg，收率92%）. m.p. ： 200 ℃～202 ℃. 1H NMR （600 MHz， d6-DMSO） δ： 7.83 （d， J = 6.6 Hz， 2H）， 7.52 -7.30 （m， 3H）； 13C NMR （150 MHz， d6-DMSO） δ： 162.1， 131.4， 129.2， 129.0， 128.2. MS （EI）： m/z 189. 2.3　合成三唑方法二第一步是采用一锅法合成5-甲基-4-苯基-2H-1，2，3-三唑（2b），第二步是通过对2b的甲基进行氧化得到目标产物3，见图2、表3. 2.3.1　化合物2b的合成　参照化合物2a的合成最佳条件. 向100 mL圆底烧瓶中加入苯甲醛500 mg（4.72 mmol），用20 mL DMSO稀释苯甲醛溶液，再向其中滴加硝基乙烷426 mg（5.67 mmol）；称取NaN3 460 mg（7.08 mmol），倒入烧瓶中；加94 mg （0.7 mmol）黄色AlCl3粉末. 上述混合溶液置于80 ℃油浴锅中，恒温回流反应，反应进程主要采用TLC监测. 反应结束后，将混合溶液倒入水中，用乙酸乙酯/水萃取3次；将有机层合并，用饱和食盐水洗涤1次；乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，抽滤后，减压下脱去乙酸乙酯；再用（洗脱剂）乙酸乙酯∶石油醚（1∶5）进行柱分离，得到产物淡黄色固体2b （721 mg，收率96%）. m.p： 165 ℃~166 ℃. 1H NMR （600 MHz， DMSO-d6）：δ： 7.73 -7.28 （m， 5H）， 2.42 （s， 3H）； 13C NMR （150 MHz， DMSO-d6） δ： 132.2， 129.2， 127.1， 11.9. HRMS Calcd （ESI） m/z for C9H10N3：［M+H］+ 160.086 9， found： 160.087 4. ［18］ 2.3.2　化合物2b的氧化　得到化合物2b后，以高锰酸钾为氧化剂，优化了高锰酸钾的用量及反应温度，最佳反应条件为：高锰酸钾用量为3 mol/L，氧化温度80 ℃，反应时间5 h. 控制温度为80 ℃，反应时间为4 h，改变氧化剂的用量，发现采用3 mol/L KMnO4最合适，KMnO4用量不够反应收率不理想，继续增加氧化剂用量，对反应效果无显著提升. 控制反应温度和时间，10 ℃为一个梯度，试验温度对反应的影响，发现温度偏高和偏低都会导致收率下降，尤其是温度较低时，甲基无法完全氧化成羧基. 继续对氧化反应的时间进行优化，发现4 h已经是最适宜的反应时间，反应时间不够将会使氧化不够完全，导致收率偏低. 具体实例：取化合物2b （721 mg， 4.53 mmol）全部倒入瓶中，再称取2.15 g（13.59 mmol）KMnO4放到100 mL圆底烧瓶中混合，加入40 mL蒸馏水；上述混合溶液放到75 ℃恒温油浴锅中，通过TLC进行监测. 反应结束后，抽滤，除去反应瓶中的固体，并且用水洗涤固体3次. 洗涤和抽滤的液体合并后，用1 mol/L HCl调节溶液的pH值到2，减压下脱去大部分水，加入适量的甲醇，加热溶解后重结晶，得到最终产物3 （548 mg，收率64%）. 3　结果与讨论已报导的化合物5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成方法仅有一例［12］. 其合成分为三步：（1）Sonogashira偶联；（2）“点击”反应；（3）酯基水解. 3步总收率52%，见图3. 该方法的弊端主要在于：（1）路线包含3步，总体收率偏低；（2）Sonogashira偶联反应的原料为碘苯，该物质价格昂贵，且不稳定；偶联反应需要用到钯催化剂，价格昂贵，且反应条件需要无氧，操作上也比较麻烦. 本文提出的两种合成路线突出的优点是：原料易得、价格低廉、合成路线短、操作简单、总体收率较高. 具体分析如下：对于方法一，第一步是以苯甲醛为原料，通过“一锅法”合成1，2，3-三唑［13］. 这一步简化了文献中的第一步和第二步反应，有效的避开了繁琐的操作以及昂贵、不稳定的试剂和催化剂，且反应的收率非常可观，可以达到85%. 该路线的第二步，存在的问题也是原子经济性不高；但与方法二相比，优点是转化率高，收率高，第二步酯基水解的反应，收率可以达到92%. 两步收率为78%. 对于方法二，由于“一锅法”为合成1，2，3-三唑提供了非常简便、快捷、高效的方式，我们可以先合成4-苯基-5-甲基-2H-1，2，3-三唑，再将三唑上的甲基用KMnO4氧化为羧基，从而合成目标产物. 方法二的整体收率为61%. 该方法的主要优势在于，所用原料苯甲醛、硝基乙烷均为价格低廉的化学试剂；缺点是，相对于方法二，反应需要的时间较长，甲基的氧化不容易完全. 4　结　语本报道提供了两种5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸的合成方法，并且分析了不同方法的优缺点. 利用苯甲醛与硝基化合物及叠氮化钠的三组分反应高效合成4，5-二取代的NH-1，2，3-三唑，再通过酯基的水解与酸化，或者甲基的氧化，可以高效合成5-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羧酸，保留后续该化合物及其衍生物的合成和性质研究有重要参考价值.