|本期目录/Table of Contents|

[1]周鹏飞,鄢　龙,王　刚,等.肺动脉高压孤儿药Selexipag合成工艺的优化[J].武汉工程大学学报,2021,43(02):148-153.[doi:10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ.202109015]
　ZHOU Pengfei,YAN Long,WANG Gang,et al.Synthesis Process Optimization of Orphan Drug Selexipag for Pulmonary Arterial Hypertension[J].Journal of Wuhan Institute of Technology,2021,43(02):148-153.[doi:10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ.202109015]
点击复制

肺动脉高压孤儿药Selexipag合成工艺的优化(/HTML)
分享到：

《武汉工程大学学报》[ISSN:1674-2869/CN:42-1779/TQ]

卷:
43
期数:
2021年02期
页码:
148-153
栏目:
化学与化学工程
出版日期:
2021-04-30

文章信息/Info

Title:
Synthesis Process Optimization of Orphan Drug Selexipag for Pulmonary Arterial Hypertension
文章编号:
1674 - 2869（2022）02 - 0148 - 06
作者:
周鹏飞; 鄢　龙; 王　刚; 尹传奇*
武汉工程大学化学与环境工程学院，湖北 武汉 430205
Author(s):
ZHOU Pengfei;  YAN Long;  WANG Gang;  YIN Chuanqi*
School Chemistry and Environmental Engineering， Wuhan Institute of Technology， Wuhan 430205， China
关键词:
二苯基乙二酮; 5-氯-2; 3-二苯基吡嗪; selexipag; 环合反应; 胺基化; 酰胺化; 合成工艺; 优化
Keywords:
diphenylacetophenone;  5-chloro-2; 3-diphenylpyrazine;  selexipag;  cyclization;  amination;  amidation;  synthetic process;  optimization
分类号:
TQ466.2
DOI:
10.19843/j.cnki.CN42-1779/TQ.202109015
文献标志码:
A
摘要:
首先，以二苯基乙二酮和2-氨基乙酰胺为原料，通过环合反应和羟基氯代合成了5，6-二苯基吡嗪-2-醇（Ⅰ） 和5-氯-2，3-二苯基吡嗪（Ⅱ）。其次，化合物?Ⅱ?与4-异丙氨基丁醇反应得到4-［（5，6-二苯基-2-基）（异丙基）氨基］-1-丁醇（Ⅲ）。然后，化合物?Ⅲ?和溴乙酸甲酯发生Willianmson反应得到2-｛4-［N-（5，6-二苯基吡嗪-2-基）-N-异丙基氨基］丁氧基｝乙酸甲酯（Ⅳ）。最后，Ⅳ与甲基磺酰胺在叔丁醇钠作用下缩合得到目标产物Selexipag。对各步反应进行了优化，羟基氯代反应条件为： n （Ⅰ）∶n （POCl3）=1.0∶1.7，120?℃反应4 h。胺基化条件为： n （4-异丙氨基丁醇）∶n （Ⅱ）=4.0∶1.0，170?℃反应68?h。Willianmson反应条件为： n （Ⅲ）∶n （溴乙酸甲酯）∶n （四丁基溴化铵）∶n（氢氧化钠）=1.0∶1.0∶0.1∶15.0，甲苯为溶剂，80?℃反应5?h。酰胺化反应条件为： n （Ⅳ）∶n （甲基磺酰胺）∶n （叔丁醇钠）=1.05∶1.0∶1.5，室温反应2 h。优化工艺总收率达到74.5%，且反应条件温和，分离方法简单，适合工业化生产。
Abstract:
First，5，6-diphenylpyrazin-2-ol （Ⅰ）?and?5-chloro-2，3-diphenylpyrazine （Ⅱ） were?synthesized?from diphenylacetophenone?and?2-aminoacetamide?by?cyclization?and?hydroxyl?chlorination.Second， 4-［（5，6-diphenyl-2-yl）（isopropyl）amino］-1-butanol （Ⅲ） was obtained by amination reaction of compound Ⅱ with 4-isopropylaminobutanol.Then，methyl-2-｛（4-［N-（5，6-diphenylpyrazine-2-yl）-N-isopropylamino］butoxy｝acetate （Ⅳ） was gained by Willianmson reaction of compound?Ⅲ?with methyl bromoacetate. Finally， the condensation reaction of compound Ⅳwith methylsulfonamide in the presence of sodium tert-butoxide （NaOtBu） generated the target product selexipag. The reaction steps were optimized. The hydroxyl chlorination was performed at 120?℃ for 4?h in the molar ratio of n （Ⅰ）∶n（POCl3）=1.0∶1.7. The amination was carried out at 170 ℃ for 68 h in the molar ratio of n（4-isopropylaminobutanol）∶n（Ⅱ）=4.0∶1.0. The Willianmson reaction was proceeded using toluene as a solvent at 80?℃ for 5?h in the molar ratio of n（Ⅲ）∶n（methyl bromoacetate）∶n （tetrabutyl ammonium bromide）∶n（NaOH）=1.0∶1.0∶0.1∶15.0. The amidation was performed at room temperature for 2 h in the molar ratio of n（Ⅳ）∶n（methylsulfonamide）∶n （NaOtBu）=1.05∶1.0∶1.5. The total yield of the optimized process is up to 74.5%， and the separation method is simple with mild reaction conditions， which is suitable for industrial production.

参考文献/References:

［1］　刘永贵，赵丽嘉，肖桂芝，等. Selexipag［J］. 现代药物与临床， 2010， 25（6）： 469-471. ［2］　RICHTER M J， TELLO K， GRIMTNINGER J， et al. Selexipag［J］. Tagliche Praxis，2018，59（4）：719-724. ［3］　王冉冉， 郑英丽， 顾智淳，等. 选择性前列环素受体激动剂Selexipag： 一种治疗肺动脉高压的口服新药［J］. 中国新药与临床杂志， 2016， 35（6）： 405-408. ［4］　张新房， 孙慧娟， 祝美华，等. 新型前列环素受体激动剂Selexipag［J］. 中国新药杂志， 2016， 25（19）： 2161-2164. ［5］　夏训明. 美国FDA批准Uptravi （Selexipag）片剂治疗肺动脉高压［J］. 广东药学院学报， 2016， 32（1）：35. ［6］　APOSTOLOPOULOU S C， KARYOFYLLIS P， DEMEROUTI E A， et al. Use of the prostacyclin-receptor agonist Selexipag in pulmonary arterial hypertension associated with eisenmengersyndrome［J］. The Canadian Journal of Cardiology， 2021，37（7）： 1286-1288. ［7］　BEGHETTI M， CHANNICK R N， CHIN K M， et al. Selexipag treatment for pul-monary arterial hypertension associated with congenital heart disease after defect correction： insights from the randomised controlled GRIPHON study［J］. European Journal of Heart Failure， 2019， 21（3）： 352-359. ［8］　樊林峰，朱杨伟，仇爱云. 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法：中国，CN106316967 A［P］.2016-08-19. ［9］　尚正华， 王辉， 方倩. 一种Selexipag的制备方法： CN106008364 A［P］. 2016-10-12. ［10］　李兴民. 一种赛乐西帕的合成方法： CN105949135A［P］. 2016-05-10. ［11］　浅木哲夫，浜本泰介，桑野敬市. 杂环衍生物及医药品： CN 1301973C［P］. 2007-02-28. ［12］　WU F R， ZHOU C， YAO Y， et al. 3-（Piperidin-4-ylmethoxy） pyridine containing compounds are potent inhibitors of lysine specific demethylase 1［J］. Journal of Medicinal Chemistry， 2016， 59（1）： 253-263. ［13］　KAFTORY M， SHTEIMAN V， LAVY T， et al. Discrimination in the solid‐state photodimerization of 1‐methyl‐5，6‐diphenylpyrazin‐2‐one［J］. European Journal of Organic Chemistry， 2005， 2005（5）： 847-853. ［14］　王皖， 刘敏， 肖新荣， 等. 法匹拉韦的合成［J］. 国际药学研究杂志， 2015， 42（2）： 220-224. ［15］　张涛，孔令金，李宗涛，等. 法匹拉韦的合成［J］. 中国医药工业杂志，2013，44（9）：1009-1012. ［16］　袁宝青，王建芳，王树槐，等. 一种 2，6-二氯吡嗪的工业化生产方法： CN103288763A［P］. 2013-06-20. ［17］　何凌云，余洋，汪洋. 一种制备赛乐西帕中间体的方法： CN111377874A［P］. 2020-07-07. ［18］　鄢龙. CDK4/6抑制剂Abemaciclib和肺动脉高压孤儿药Selexipag的合成［D］. 武汉：武汉工程大学， 2018. ［19］　ZHANG R， YAO W Z， QIAN L， et al. A practical and sustainable protocol for direct amidation of unactivated esters under transition-metal-free and solvent-free conditions［J］. Green Chemistry， 2021， 23（11）： 3972-3982.

相似文献/References:

备注/Memo

备注/Memo:
收稿日期：2021-09-24基金项目：湖北省教育厅科研基金（B2019055）?作者简介：周鹏飞，硕士研究生。E-mail： 853226059@qq.com*通讯作者：尹传奇，博士，教授。E-mail： zhyfyin@126.com引文格式：周鹏飞，鄢龙，王刚，等. 肺动脉高压孤儿药Selexipag合成工艺的优化［J］. 武汉工程大学学报，2022，44（2）：148-153.
更新日期/Last Update: 2022-04-28