《武汉工程大学学报》 2019年03期
238-241
出版日期：2019-06-20
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
新颖喹啉类杀虫剂Flometoquin的合成
Flometoquin是日本明治制药株式会社与日本化药株式会社共同开发的新颖喹啉类杀虫剂。该剂主要对缨翅目害虫（蓟马）、粉虱类、瘿螨类和小型鳞翅目害虫具有优异的防治效果，且杀灭速度快，持效期长［1-2］。Flometoquin具有新颖作用机制，可用于防治对现有杀虫剂产生抗药性的害虫。Flometoquin化学名称：2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-基2-甲氧基乙酸酯2-Ethyl-3，7-dimethyl-6-［4-（trifluoromethoxy）phenoxy］-quinolin-4-yl methyl carbonate，CAS登录号：875775-74-9，试验代号ANM-138。其化学结构式如下：Flometoquin对危害果树、蔬菜、茶树的蓟马、烟粉虱等小型害虫高效，对蓟马成虫和幼虫均有良好的防效，在一定程度上也可能减轻由蓟马传播的植物病毒病的危害，该剂对防治靶标杀灭速度快，持效期长具有优异的防治效果［3-5］。Flometoquin的合成路线文献报道主要有两条，路线一［6-9］以对甲基苯甲酰氯为原料，在三氯化铁的催化下，先氯化，然后酯化得到3-氯-4-甲基苯甲酸异丙酯；3-氯-4-甲基苯甲酸异丙酯在硫酸溶液中进行硝化，然后与对甲氧基苯酚进行醚化，再硝基还原得到4-甲基-2-氨基-5-（4-（三氟甲氧基）苯氧基苯甲酸异丙酯；4-甲基-2-氨基-5-（4-（三氟甲氧基）苯氧基苯甲酸异丙酯与戊酮-3在三氯化铝或氯化锌的催化下闭环得到2-乙基-3，7-二甲基-6-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-（1H）-酮，然后与氯甲酸甲酯醚化得到目的产物Flometoquin，其合成路线如图1。该合成路线较长，存在氯化和硝化两步反应，废酸和废水较多，难于实现工业化。路线二［10-14］以4-硝基-2-甲苯胺为起始原料，在氯化亚酮的催化下，经重氮化得到2-氯-5-硝基甲苯；然后在碳酸钾的作用下与4-三氟甲氧基苯酚醚化，再硝基还原得到3-甲基-4-（4-三氟甲氧基苯氧基）苯胺；3-甲基-4-（4-三氟甲氧基苯氧基）苯胺在对甲基苯磺酸的催化下与2-甲基-3-氧代戊酸乙酯环化，然后与氯甲酸甲酯醚化得到Flometoquin。该合成路线较短，同时废酸和废水也相对较少，采用该路线，对其合成工艺做了详细的研究，合成路线如图2所示。1 实验部分1.1 仪器和试剂RY-I熔点仪，ZF-20D暗箱式紫外分析仪，Mercury 300（Varian）核磁共振仪（溶剂为CDCl3，TMS为内标），温度计未校正。4-硝基-2-甲苯胺，4-三氟甲氧基苯酚，2-甲基-4-硝基氯苯，氯甲酸甲酯均为工业品，2-甲基-3-氧代戊酸乙酯为实验室自制，其余所用试剂和溶剂均为化学纯。1.2 2-氯-5-硝基甲苯的合成在配有机械搅拌器、 冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计的250 mL四口圆底烧瓶中加入30.4 g（0.2 mol）4-硝基-2-甲苯胺和121.6 g 浓盐酸，冷却至0～5 ℃，滴加16.5 g（0.2 mol）亚硝酸钠的水溶液，滴完后，保温反应2 h，得重氮盐，然后加入11.8 g（0.12 mol）氯化亚铜，缓慢升至60 ℃反应2 h，冷却，加入100 mL水，用二氯甲烷萃取，有机层用质量分数为10%的氢氧化钠洗涤，然后洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得红黑色固体，重结晶得淡棕黄色固体30.6 g，收率87.5% ，熔点42～44 ℃，文献［9］收率76%。1.3 2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯的合成在配有机械搅拌器、 冷凝管、分水器和温度计的 250 mL 四口圆底烧瓶中加入18.2 g （0.102 mol）对三氟甲氧基苯酚， 17.2 g（0.1 mol） 2-氯-5-硝基甲苯、2.76 g（0.02 mol）碳酸钾和70 mL N，N-二甲基甲酰胺，搅拌加热回流18 h，TLC 跟踪监测。反应完全后，将反应液倒入100 mL水中，然后用二氯甲烷萃取，有机层用质量分数10%氢氧化钠洗涤，然后洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，浓缩得黑红色黏稠液体2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯27.7 g，收率88.5%。文献［15］收率85%。1.4 3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺的合成在配有机械搅拌器、 冷凝管和温度计的 250 mL 四口圆底烧瓶中加入11.9 g（0.038 mol）2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯，90 mL 质量分数50%乙醇和60 mL浓盐酸， 搅拌加热至60～70 ℃，然后分批加入10.6 g（ 0.19 mol）铁粉，加入完毕后回流反应5 h， TLC 跟踪监测。反应完全后，趁热抽滤，铁粉用乙酸乙酯洗涤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩得黑色黏稠液体3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺10.0 g，收率91.1%，不经纯化，文献［10］收率82%。 直接用于下一步反应。1.5 2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇的合成在配有机械搅拌器、 冷凝管和温度计的250 mL 四口圆底烧瓶中加入9.9 g（0.035 mol）3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺，11.1 g（0.07 mol）2-甲基-3-氧代戊酸甲酯，4.0 g对甲苯磺酸和70 mL二甲苯，加热搅拌回流24 h，TLC 跟踪监测，反应完全后，加入冰水150 mL搅拌，用盐酸调pH至5～6，有固体析出，抽滤，用正己烷重结晶，得11.2 g白色固体粉末，收率84.8%。1.6 Flometoquin的合成在配有机械搅拌器、 冷凝管、恒压滴液漏斗和温度计的 250 mL 四口圆底烧瓶中加入7.5 g（0.02 mol）2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇， 3.36 g（0.03 mol）叔丁醇钾和40 mL N，N-二甲基乙酰胺 （N，N-Dimethylacetamide，DMAC），搅拌至均匀，将氯甲酸甲酯（3.8 g，0.04 mol）溶于20 mL DMAC中，通过恒压滴液漏斗滴入，滴加完毕后室温反应1 h，然后升温至50~60 ℃继续反应5 h， TLC 跟踪监测， 反应完全后，冷却，加入100 mL冰水，有固体析出，抽滤并用正己烷重结晶，干燥得Flometoquin白色固体粉末7.9 g，收率90.8%，纯度94.8%，熔点116~117 ℃（文献值［11］118.5～120 ℃）。1H NMR（300 MHz，CDC13）δ：1.37（t，J=7.2 Hz，3H，CH3），2.31（s，3H，quinoline-3-CH3），2.41（s，3H，quinoline-8-CH3），3.01（q，J=7.2 Hz，2H，CH2），3.88（s，3H，OCH3），6.97（d，J=9.0 Hz，2H，Ph-3，5-2H），7.14（s，1H，quinoline-6-H），7.19（d，J=9.0 Hz，2H，Ph-2，6-2H），7.94（s，1H，quinoline-9-H）。2 结果与讨论1） 以4-硝基-2-甲苯胺为原料，经重氮化反应制得2-氯-5-硝基甲苯，再与对三氟甲氧基苯酚，在碱性条件下发生醚化反应，制得2-甲基-4-硝基-1-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯，再通过铁粉还原硝基制得中间体3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺。2） 3-甲基-4-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）苯胺与2-甲基-3-氧代戊酸甲酯在对甲苯磺酸的作用下，发生缩合闭环生成2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇，在叔丁醇钾的作用下再与氯甲酸甲酯发生酰化反应得到目标产物Flometoquin。该合成工艺简单，原料易得，适合工业化生产。3）在合成Flometoquin的过程中，中间体2-乙基-3，7-二甲基-6-（4-（三氟甲氧基）苯氧基）喹啉-4-醇的合成至为重要，环化方法有多聚磷酸法，二苯醚法，和二甲苯对甲苯磺酸催化法。多聚磷酸由于黏度大，反应后处理产生大量的磷酸，难以回收；二苯醚由于沸点高，回收处理也较困难，因此我们选择二甲苯对甲苯磺酸催化法，二甲苯易回收，反应效果也比较好。3 结 语研究了Flometoquin的合成工艺，以4-三氟甲氧基苯酚、2-甲基-4-硝基苯胺、2-甲基-3-氧代戊酸乙酯、氯甲酸甲酯等为起始原料，经5步合成，总收率45.3%（以4-三氟甲氧基苯酚计），为工业化生成奠定了一定的基础。